出品：“SELF格致論道講壇”公眾號（ID：SELFtalks），作者：陳小平，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員
一秒之間，我的腦海里突然閃現：好像哪里多瘧疾，哪里就少腫瘤死亡。——陳小平
大家知道，癌癥是當代的絕癥，但這個講法不完全正確，為什么？癌細胞非常狡猾，它可以通過一系列伎倆蒙騙我們的免疫細胞，使免疫細胞不能識別它。而我今天要講的瘧原蟲，它居然可以揭穿癌細胞的偽裝，使免疫細胞能夠重新認識癌細胞，從而殺滅癌細胞，今天我就跟大家分享這個故事。
Part.1
瘧疾，和艾滋病、結核病曾被稱為“世界三大傳染病”。瘧疾的病原體就是瘧原蟲，它有很多種類，有蛇類的瘧原蟲，鳥類的瘧原蟲，猴類的瘧原蟲，還有人的瘧原蟲。人的瘧原蟲也有好幾種，其中比較厲害是惡性瘧原蟲，一旦被這種瘧原蟲感染會導致死亡。
電視劇《康熙王朝》講到，康熙爺曾三次親征噶爾丹，其中一次親征過程中得了瘧疾，差一點要了他的性命。幸好有法國的傳教士給他帶來了金雞納霜，也就是奎寧，他吃了之后很快就好了，最后戰勝了噶爾丹，這是歷史上比較有名的有關瘧疾的故事。
《乾隆平定準部回部戰圖》- 郎世寧
我要講的故事發生在中山醫科大學。1985年我在中山醫科大學讀研究生時旁聽了一門課程——流行病學，是一門研究疾病在人群中流行規律的學科。有一天我的老師講瘧疾的流行病學時，掛出一張地圖，與下圖很像。瘧疾主要流行在非洲、赤道附近，因為多蚊子的地方瘧疾就多。
2008年全球瘧疾發病率
過了幾個星期，過了好多堂課，其間講了瘧疾流行病學、糖尿病流行病學、高血壓流行病學，然后講到了腫瘤流行病學時，又掛出一張圖片，與下圖差不多。
2008年全球癌癥死亡率
一秒之間，我的腦海里突然閃現：好像哪里多瘧疾，哪里就少腫瘤死亡。我非常興奮，回到宿舍就找到我的同學，很高興地告訴他們，我今天有一個非常重要的靈感要跟你們分享：哪里多瘧疾，哪里就少腫瘤死亡，可能瘧原蟲感染對腫瘤有治療作用。
我學腫瘤學的同學說：“陳小平你都讀研究生了還這么天真，非洲很多得傳染病的人還沒有到腫瘤的高發年齡就死了，所以因腫瘤死亡的人數當然就很少，我建議你不要胡思亂想，不要浪費時間，好好學你的免疫學。”
但是我老是在想這個問題。其實我同學說的也對，但如果除了這個因素，如果真的哪里多瘧疾，哪里就少腫瘤死亡的話，這可是一個重大的科學問題。
Part.2
當時，世界衛生組織并沒有公開的數據庫，直到十幾年后才有了關于疾病的公開數據庫。我的團隊與美國哈佛大學的統計學教授進行合作，這個教授一聽我說的這個事情就覺得非常重要，很樂意跟我一起研究這個問題。
我們收集了全球所有國家瘧疾發病率和腫瘤死亡率的數據，還搜集了包括聯合國的公開數據庫、世界銀行的公開數據庫、美國有關人口的公開數據庫……所有能夠用的數據庫我們都用了。把所有可能混雜的影響因素都剔除后，確實發現瘧疾的發生率跟腫瘤的總體死亡率呈顯著的負相關，這個論文已經在國際上發表了。
僅僅靠大數據的分析還不能相信瘧原蟲感染對腫瘤有治療效果。于是，我們進行了一系列的小鼠模型研究，歷經十多年，用了成千上萬只小鼠，有肺癌、肝癌、乳腺癌、結腸癌等實體腫瘤的小鼠。我們發現瘧原蟲感染的確顯著延長了荷瘤小鼠的壽命。我們這時才相信，瘧原蟲感染的確對腫瘤有相當好的療效。
但是背后的原理是什么？作為科學家，不能看到現象就結束了，于是我們進行了一系列研究。經歷了14年的機理探討，發現瘧原蟲感染可以非常強烈地激活天然免疫細胞（NK細胞），這種細胞激活后可以殺滅一部分腫瘤細胞。
當腫瘤細胞死亡后，它釋放的抗原跟瘧原蟲感染同時存在的情況下，激活了T細胞。我們知道，T細胞是抗病原體和抗癌的主力軍，T細胞被激活，特別是腫瘤內部的T細胞被激活，可以非常有效殺滅癌細胞。
這個原理如果用老百姓的話說，就是癌細胞分泌一系列信號，使我們的免疫系統睡眠、不工作，而瘧原蟲感染恰好喚醒、激活了免疫系統，使免疫系統重新識別癌細胞，從而殺滅癌細胞。但畢竟經過了十幾年的研究，發表了一系列科學論文，原理并沒有這么簡單。
有意思的是，在瘧原蟲激活了免疫細胞的同時，它還干了一件非常漂亮的工作：使患腫瘤的小鼠腫瘤里的血管幾乎消失，也就是說抑制了腫瘤血管生成，使腫瘤沒有血管供應，從而切斷營養供應。
這個作用是非常明顯的。來看下圖，左邊是沒有瘧原蟲感染的肺癌的組織，有大量的血管，里面有很多紅細胞。右邊是有瘧原蟲感染的肺癌組織，幾乎沒有血管，好像有一條血管，但里面幾乎沒有紅細胞，也就是說非常徹底的切斷了腫瘤的血液供應，讓腫瘤不能生長，或者讓腫瘤細胞餓死。
左：肺癌小鼠的腫瘤細胞 右：瘧原蟲切斷腫瘤營養供應
歷史上曾經有科學家利用瘧原蟲感染治療一種非常嚴重的疾病——神經性梅毒，是晚期梅毒的一種。在上個世紀早期，青霉素還沒有被發明，神經性梅毒像今天的晚期癌癥一樣被稱為“不治之癥”，得了神經性梅毒相當于判了死刑。
奧地利科學家、精神神經科教授Julius Wagner-Jauregg，有一天回到病房查房，一個病人突然跑到他身邊說：“教授我今天發高燒了。”教授非常驚訝，因為這是一個癱瘓的病人，居然走到了他跟前。
教授說：“你怎么會走路了？”病人也才恍然發現自己能走了。教授覺得發燒跟病情好轉一定有關系，最后發現這個病人得了瘧疾，感染了瘧原蟲。
接著，他做了一個非常大膽的舉動——把這個病人的血抽出來，分別注射給18個癱瘓病人，這18個病人的病情都有不同程度的好轉。一天之內，整個歐洲包括前蘇聯，都知道瘧原蟲療法可以治療神經性梅毒。
消息很快傳到美國和加拿大，整個西方世界都在用瘧原蟲療法治療神經性梅毒。僅僅十年，這個科學家就獲得了1927年諾貝爾生理學或醫學獎。
但好景不長，1947年人類發現了青霉素，青霉素對梅毒非常有效，用不到瘧原蟲療法了，所以瘧原蟲療法30年后退出了歷史舞臺。
但是我們現在的醫學教科書里沒有這個案例，很多醫生都不知道。因為這樣的一個發現和這樣的一個歷史，我們就提出利用瘧原蟲免疫療法治療晚期癌癥的臨床研究。我們跟廣州醫科大學的鐘南山院士合作，接著與廣州復大腫瘤醫院、云南昆鋼醫院開展臨床研究。
從靈感的出現到申請臨床實驗，經歷了30年；從申請臨床實驗再到批準歷經了3年的倫理答辯，這是相當不容易的。為什么不容易？很多醫生擔心，一個晚期癌癥的病人，再給他感染瘧原蟲不是要他的命嗎？
我跟他們解釋，我們用屠呦呦老師發明的青蒿素，把瘧原蟲控制在一個安全的水平，這個解釋說服了這些醫生。還有醫生提出了一個更具挑戰的問題：在醫院開展這個療法，瘧原蟲會不會傳染給其他病人？
我又跟他們講，廣州的確有很多蚊子，蚊子是傳播瘧疾的媒介。但我們的蚊子大部分是伊蚊、有花斑的花蚊，并不是傳播瘧疾的按蚊。花蚊咬我們的時候，身體跟我們的皮膚是平行的，而傳播瘧疾的按蚊咬人的時候，尾巴是翹起來的，跟皮膚呈45度角。
假如有誰在廣州發現按蚊可以獎勵一萬塊錢，廣州CDC（疾病預防控制中心）曾經有這樣的獎勵政策，但是幾十年過去了，沒有人發現有這種按蚊。然而醫生還是不敢相信，又請來了CDC的專家來醫院檢測是否有按蚊，搞了幾十天確實沒有抓到，最后就通過了。
Part.3
現在已經有30多例病人接受了治療，最初的10例已經觀察了一年，這10例病人都是任何其他治療方法都無效或者是耐藥的、無路可走的病人。
這10例病人中我們觀察到5例是有效的，其中2例可能已經被治好。怎么叫被治好了？腫瘤沒有了，或者腫瘤死掉了。我就講一講這2例可能已經被治好的病人。
編號01003的這位肺癌患者，來自山西太原。我們給這個病人打1毫升含有瘧原蟲的血，這個治療就完成了，就是打一針這么簡單。這個紅色的箭頭代表青蒿素，把它壓到很低水平，這樣病人就不會有嚴重的并發癥或副作用。
大概一個月，我們發現這位患者頸部所有的轉移病灶完全消失，然后我們用CT看他肺部的病灶，發現病灶還在，心里一下就涼了。我們請胸外科的教授會診，他一看胸片說這個性質發生了改變，治療前是呈螃蟹狀的形態，治療后是斑塊狀，沒有偽足，可能是一個死的病灶。
他建議用微創手術把這個病灶拿出來。這位病人同意了教授的建議，拿下來以后發現，這個腫瘤的確已經被包膜包裹了，不容易轉移。
把這個腫瘤切開來看，這個病人的病灶大部分都是免疫細胞，跟小鼠實驗中切開的腫瘤完全一致，大量的免疫細胞殺滅了腫瘤細胞。這個患者沒有復發，每天都出去散步，本來判斷只剩3至5個月的壽命，現在已經差不多兩年了。
第二個病例是晚期前列腺癌，多發性骨轉移，疼痛的很厲害，要服用很多止痛藥，而且不能正常走路，來的時候就是一拐一拐的。
治療大概一個月左右，他的疼痛就消失了，可以正常走路，大概三個月后結束治療回到四川老家。他出院的那一天做了CT，CT檢查腫瘤并沒有縮小或者消失。
但回到老家四個月后，他在當地醫院進行復查，醫生告訴他腫瘤縮小了。我們非常吃驚，不敢相信當地的CT結果，請他來廣州做更先進的PET CT檢查，發現原發病灶的代謝活性確實消失了，腫瘤死掉了，只留下一個疤痕。到現在一年半的時間，這個病人沒有任何臨床癥狀，完全恢復正常。
上：2018.4.25 下：2017.8.30
他還是一個村書記，來廣州之前醫生告訴他只有大概半年左右的壽命了，于是他就把書記的職務辭掉來廣州治病。現在一年半過去了，他給我打電話說：“陳教授，我當年辭這個職很后悔。”我說：“你的命都救回來了還后悔什么！”他說開玩笑的。
最后我想談談我的追求。我畢生的夢想與追求就是希望瘧原蟲免疫療法能夠推廣到全球。我們的實驗室也在對瘧原蟲進行基因改造，把它變成癌癥疫苗。我們還發現瘧原蟲有一個非常神奇的蛋白，可以跟人類的各種癌細胞結合，把這種蛋白的基因克隆到病人的T細胞里，讓T細胞在蛋白的導航下進入腫瘤殺滅腫瘤細胞。未來，我們希望這三種療法同時應用，可以幫助更多的患者戰勝癌癥。
